它越少，卵巢越老？上海交大：女性生育力暴跌的原因找到了！根源在于细胞「垃圾」清不掉；补这种蛋白是卵巢「逆龄」的关键

可如今，她常常觉得自己所拥有的这副身体，连同它曾经拥有的一切能力，似乎什么都不是了，什么都不是。——弗吉尼亚·伍尔夫《达洛维夫人》 很多时候，我们从镜子里感受到了衰老的到来。皮肤出现的皱纹，渐渐变白的头发，无一不在诉说着时间的「无情」。 可对女性来说，还有一种衰老发生在身体深处，它藏在卵巢里，也藏在一点点下降的生育力里。只是年轻时，我们很少会意识到这件事。 卵巢其实是女性最早开始衰老的器官之一，它有着自己的衰老节奏。随着年龄增长，卵巢里的卵泡储备逐渐减少，卵母细胞的质量也一点点下降 。 那么， 卵巢究竟为什么会随着时间慢慢衰老？又是什么让其中的细胞一步步失去原本的活力 ？ 来自山东大学、中国医学科学院、上海交通大学等机构的研究团队发表于Nature Aging的一项研究发现， 卵巢颗粒细胞中的 NCOA7 这一应激保护蛋白，如果发生有害突变或表达下降，细胞遭遇氧化应激后产生的「应激颗粒」就难以及时清理，在细胞内越堆越多，最终加速颗粒细胞衰老，并推动卵巢早衰（ POI ）和生理性卵巢衰老 。 NCOA7「掉线」，卵巢走向衰老 说到卵巢衰老，我们最先想到的往往是年龄。其实，除了随着年龄自然发生的卵巢衰老，还有一部分女性会因为遗传、自身免疫或医源性因素，在40岁之前就出现卵巢功能下降，也就是 早发性卵巢功能不全（ POI ） 。不管卵巢衰老来自生理进程，还是来自POI这样的病理因素，背后都有着 「氧化应激」 这一共同的推手。 卵巢是个高代谢器官，负责排卵、合成激素，难免产生大量自由基。年轻时，细胞里的抗氧化系统还能及时处理这些活性氧，维持正常的氧化还原平衡。随着年龄增长，或受到某些遗传因素影响，这套防御系统就逐渐「力不从心」了。氧化应激不断累积，颗粒细胞受到损伤，逐渐走向衰老，最终影响了卵泡储备和卵巢功能。 研究团队随后锁定了 NCOA7 基因 。这个基因编码的蛋白属于TLDc家族，擅长帮助细胞抵抗氧化应激。 他们进一步分析了散发性POI患者的全外显子测序数据，发现 7 名患者携带 5 种不同的 NCOA7 杂合变异 。这些变异各有「招数」。其中两种直接让NCOA7蛋白截短，另外3种错义变异虽然不改变蛋白长度，却让蛋白结构稳定性变差。 随着NCOA7表达下降乃至缺失，颗粒细胞也出现了一系列典型的衰老表现。它们 增殖能力下降，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高，p16和p21等衰老标志物表达上调 。同时， 颗粒细胞分泌雌二醇（E2）的能力也明显下降 。 这也意味着， NCOA7 功能异常，可能让卵巢颗粒细胞更难抵御氧化应激，进而加速细胞衰老，并推动卵巢功能提前走下坡路 。 当然，NCOA7表达下降也并非POI患者独有。随着年龄增长，卵巢中的NCOA7表达也在逐渐减少。 无论是 40 岁以上，还是老年小鼠，其卵巢组织中的 NCOA7 表达水平均明显降低 。 加速自噬，给堆积的SG「清个场」 既然如此，NCOA7表达下降甚至缺失之后，究竟是如何一步步让颗粒细胞走向衰老的呢？ 研究者又观察了健康女性、POI患者，以及40岁以上、尚未绝经女性的卵巢颗粒细胞。结果发现， 这些群体的颗粒细胞中，都存在着明显的应激颗粒（ SGs ）积累。而在健康颗粒细胞中人为诱导氧化应激，同样会出现类似的 SG 聚集现象 。 不过，NCOA7并不影响氧化应激后SG的形成数量。无论有没有NCOA7表达，氧化应激都会诱导细胞形成数量相近的SG。可撤去应激刺激后，野生型细胞中的SG数量很快就会减少，而NCOA7敲除细胞中却依然残留大量SG。如果重新补回完整的野生型NCOA7后，细胞清除SG的能力又恢复了。 也就是说， NCOA7 真正参与的环节发生在应激解除之后，帮助细胞处理那些已经形成的 SG 。 具体从「清理工作」的途径来说，NCOA7能够与自噬相关蛋白LC3结合。同时，用氯喹阻断自噬通量，或者分别敲低参与自噬体形成和自噬通量的关键蛋白ATG7、ATG9A和ATG13，都会让细胞清除SG的能力明显变弱。 可见， 氧化应激会诱导颗粒细胞形成 SG ，正常情况下，应激解除后 NCOA7 参与自噬过程，将这些 SG 及时清除 。如果 NCOA7 发生有害变异、表达下降或功能缺失， SG 虽不会大量生成，却难以及时清除，长期积累后进一步促进颗粒细胞衰老，最终推动卵巢功能下降和卵巢衰老 。 既然NCOA7功能异常会让SG长期滞留在卵巢颗粒细胞中，那 能不能想办法把这些「积压」的 SG 清除掉 ？ 顺着这个思路，研究者想到了 雷帕霉素 。作为一种能够增强自噬的干预方式，雷帕霉素此前已经在小鼠研究中展现出延长寿命的潜力。 研究者 在NCOA7敲除及突变敲入的细胞中发现，雷帕霉素确实能够增强自噬通量，加快SG清除 。随着SG逐渐减少，细胞的衰老状态也随之缓解，SA-